Zum Zeitpunkt der Reformation war Zerbst eine der ersten Städte, die sich dem neuen Glauben anschloss.
Der Blütezeit folgte im Dreißigjährigen Krieg eine Zeit der Zerstörung. Zerbst wurde im Zuge der Teilung 1603 die Residenz der Fürsten von Anhalt/Zerbst. Aus diesem Geschlecht stammt Prinzessin Sophie Auguste, die ab 1762 als Katharina die Große, Zarin von Russland in die Geschichte einging.
Im Zweiten Weltkrieg wurde der kleine Ort fast vollständig zerstört. Auch vom einst mächtigen Barockschloss blieb nur die Ruine des Ostflügels stehen. Es begann eine schwierige Zeit des Wideraufbaus.
Heute bietet die Stadt touristisch und kulturell seinen Besuchern sehr viel. Der Lutherweg führt durch Zerbst /Anhalt und die Umgebung zwischen Elbe und Fläming eignet sich für Erkundungen mit dem Fahrrad.